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众所周知，2型糖尿病（T2DM）的发病风险随着年龄的增长而增加，这可归因于胰岛素敏感性下降、慢性炎症、胰腺细胞功能和质量的恶化。血液来源DNA测序研究揭示了祖造血干细胞中获得的体细胞突变扩增的存在，其在健康的个体中被观察到[1]。这种现象被称为不确定潜能的克隆性造血（CHIP），随着年龄的增长呈指数增长，终影响超过10%的70岁及以上的人[2]。表观遗传调控因子DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2、SF3B1/SRSF2和PPM1D/TP53是CVD中与CHIP复杂相关的六个常见突变基因[1]。因此，上述基因被确定为与CHIP相关的常见突变。CHIP突变的出现与发生冠心病（CHD）的风险增加约两倍相关[2]。
CHIP近已成为一个重要的心血管危险因素[3]。与未受影响的人相比，CHIP患者对加速动脉粥样硬化、过早脑血管意外、心肌梗死和进行性缺血性心力衰竭的易感性明显增加[4-6]。潜在的发病机制已被阐明为炎症反应加剧或免疫功能受损，涉及携带CHIP突变的血细胞，再加上免疫细胞活性增强，其特征是外周分泌趋化因子和细胞因子增加[7-9]。
近的综合meta分析确实强调了CHIP与T2DM发病率升高之间的相关性[10]。此外，与CHIP相关的突变，特别是在与冠心病和死亡率相关的基因中发现的突变，也与T2DM有关，这表明与衰老相关的共同病理生理。然而，CHIP和T2DM之间的相关性需要在独立队列中进一步验证，特别是在诊断为急性冠状动脉综合征的个体中。此外，全面探索T2DM患者的临床特征，根据CHIP的存在进行分层，是必要的。
因此，中国医学科学院阜外医院心内科宋莉/赵汉军/颜红兵团队为了解释上述科研问题，开展了新的研究：（i）在急性心肌梗死（AMI）队列中，T2DM患者与非T2DM患者中CHIP突变的盛行率；（ii）T2DM患者按CHIP状态分层的相关临床结果；（iii）通过双样本双向孟德尔随机化框架，分析TET2突变相关CHIP与T2DM之间的因果关系。在这项涉及中国AMI人群的前瞻性队列研究中，结合英国Biobank和FinnGen数据库分析，探讨了CHIP对T2DM发病和进展的潜在贡献。新的研究成果发表在Cardiovascular Diabetology杂志（IF：8.5，中科院1区）。
值得一提的是，威尼斯棋牌官网生物参与了该研究中的克隆性造血相关突变的靶向测序工作，采用芯片捕获技术对血细胞样本中CHIP相关的42个基因进行深度靶向测序。该技术适用于目标基因的靶向测序，相对于全外显子测序更具有针对性，而且能够实现更高测序深度的检测。
下边让我们欣赏一下文章中涉及克隆性造血相关突变检测的主要内容吧。
图1 当前研究整体设计流程图。共计1403名AMI患者分成T2DM和非T2DM两组进行CHIP检测分析，CHIP检测结果分成常见突变和任何CHIP突变两组。另外利用公共数据进行了双样本双向孟德尔随机化分析，评估TET2突变相关CHIP与T2DM之间的关联。
非T2DM个体和糖尿病患者CHIP突变盛行率的对比分析如图2所示。总体而言，与CHIP相关的常见突变基因（变异等位基因分数VAF至少为2.0%）在7.4%（69/930）的非T2DM受试者和10.6%（50/473）的T2DM患者中被发现（P < 0.05）。当按年龄分层时，非T2DM和DM队列均表现出CHIP突变随年龄增长而增加的总体趋势一致。此外，值得注意的是，在所有年龄组中，除了65至69岁的人群外，T2DM患者与非T2DM患者相比，常见CHIP突变的发生率更高（图2A）。图2B阐明了存活者与所有死因死亡患者中CHIP突变发生率的比较分析。在13.8%（176/1271）的存活患者中，共发现42个VAF不低于2.0%的CHIP相关基因突变，而在各种原因导致死亡的患者中，发生率为22.0% (29/132)（P = 0.012）。携带常见的CHIP以及DNMT3A、TET2或ASXL1（统称为DTA）体细胞突变的个体在整个入组队列中表现出显著升高的死亡率(P < 0.05；见图2B)。这种模式在T2DM队列中也同样存在（图2C）。然而，这种趋势在非T2DM组中明显减弱（图2D）。
图2 根据年龄和生存状态分析T2DM与非T2DM中CHIP突变频率。（A）按年龄分组下非T2DM受试者与T2DM患者中CHIP突变频率（变异等位基因分数≥2.0%）。此外，分析了在整个入组队列（B）、T2DM亚组（C）和非T2DM组（D）中幸存受试者与死于各种死亡原因的患者中特定类型CHIP突变的发生情况。
综合多变量校正混杂变量—包括年龄、性别、吸烟状况、高血压、卒中史、心肌梗死史、外周动脉粥样硬化史、既往PCI和CABG，以及身高、体重和TIMI评分（图3模型2）。观察到CHIP突变在T2DM患者中始终比非T2DM患者更普遍。通过对特定CHIP突变的检查，发现T2DM患者中TET2体细胞突变与死亡率的相关性显著，其次是TET2或ASXL1 (TA)-CHIP突变（图3A）。T2DM患者中CHIP突变的发生率始终高于非T2DM患者：任何CHIP突变14.3%比16.0%，TET2突变2.3%比3.9%（图3B）。
图3 T2DM患者与非T2DM患者的CHIP盛行率多变量logistic回归分析（变异等位基因分数≥2.0%）。（A）整个研究队列；（B）年龄匹配队列。
利用收集的随访数据（中位随访3.96年），Kaplan-Meier曲线说明了整个中位随访期间的累积死亡率，根据CHIP突变的存在或不存在进行分层，特别是区分有任何形式的CHIP突变的人和没有CHIP突变的人，包括T2DM患者和非T2DM参与者，如图4所示。值得注意的是，在这个综合队列中，根据受试者的CHIP状态对受试者进行分类时出现了显著差异：任何CHIP与无CHIP之间的比较显示出显著差异，如图4A所示，log-rank P值为0.0092。类似地，区分通常存在的CHIP和很少发生的CHIP产生了更明显的区别，其log-rank P值小于0.0001，如图4B所示。此外，在T2DM队列中，当将有CHIP的个体与没有CHIP的个体进行比较（log-rank P = 0.0075）（图4C），以及在常发CHIP与不常发CHIP之间（log-rank P = 0.0038）（图4D），可以观察到显著差异。然而，这些趋势在非T2DM患者中减弱。随着时间的推移，CHIP突变的增加与较高的累积死亡率无关（log-rank P = 0.28）（图4E），当将CHIP突变分为常见和非常见突变时，这种关联进一步减弱（log-rank P = 0.014）（图4F）。
图4 Kaplan-Meier死亡率估计。任何CHIP的存在进行分层，不调整协变量下整个入组队列比较（A）、T2DM患者（C）、非T2DM参与者（E）生存相关性分析。此外，分析了在整个入组队列（B）、T2DM患者（D）和非T2DM参与者（F）中常见的CHIP发生率分层下与生存的关系。
当前研究结果阐明了CHIP体现了基因特异性表型的异质性排列的概念，而不仅仅是作为一个二分的风险因素。研究人员发现，与携带其他CHIP亚型或没有任何CHIP表现的个体相比，携带TET2-CHIP的参与者与T2DM相关的主要不良心血管事件的发生率明显增加。研究结果强化了这样一个概念，即在遗传和突变层面仔细检查CHIP表型可能为专门为T2DM患者量身定制的精准医学铺平道路，类似于在血液恶性肿瘤中流行的遗传风险分层。具有TET2或其他高风险CHIP亚型（如DNMT3A和ASXL1）的个体可能代表前瞻性临床试验的佳队列，在患有T2DM的AMI患者中使用CHIP引导的新疗法。
参考文献：
1. Gumuser ED, Schuermans A, Cho SMJ, et al. Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential Predicts Adverse Outcomes in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol. May 23 2023;81(20):1996-2009. doi:10.1016/j.jacc.2023.03.401
2. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. Dec 25 2014;371(26):2488-98. doi:10.1056/NEJMoa1408617
3. Sidlow R, Lin AE, Gupta D, et al. The Clinical Challenge of Clonal Hematopoiesis, a Newly Recognized Cardiovascular Risk Factor. JAMA Cardiol. Aug 1 2020;5(8):958-961. doi:10.1001/jamacardio.2020.1271
4. Dorsheimer L, Assmus B, Rasper T, et al. Association of Mutations Contributing to Clonal Hematopoiesis With Prognosis in Chronic Ischemic Heart Failure. JAMA Cardiol. Jan 1 2019;4(1):25-33. doi:10.1001/jamacardio.2018.3965
5. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med. Jul 13 2017;377(2):111-121. doi:10.1056/NEJMoa1701719
6. Lee EJ, An HY, Lim J, et al. Clonal Hematopoiesis and Acute Ischemic Stroke Outcomes. Ann Neurol. Nov 2023;94(5):836-847. doi:10.1002/ana.26754
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8. Abplanalp WT, Cremer S, John D, et al. Clonal Hematopoiesis-Driver DNMT3A Mutations Alter Immune Cells in Heart Failure. Circ Res. Jan 22 2021;128(2):216-228. doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.317104
9. Fuster JJ, MacLauchlan S, Zuriaga MA, et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science. Feb 24 2017;355(6327):842-847. doi:10.1126/science.aag1381
10. Tobias DK, Manning AK, Wessel J, et al. Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP) and Incident Type 2 Diabetes Risk. Diabetes Care. Nov 1 2023;46(11):1978-1985. doi:10.2337/dc23-0805
相关链接：ctDNA研究需关注克隆性造血；
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